Investigadores descubren una nueva vulnerabilidad en el cáncer de riñón

El investigador Qing Zhang, Ph.D y sus colegas identificaron una posible forma de tratar tumores mientras se preserva el tejido sano cercano han conseguido sobre el tipo más común de cáncer de riñón, llamado carcinoma de células renales de células claras (ccRCC, por sus siglas en inglés).

Su estudio revela un mecanismo por el cual la pérdida de una proteína que protege contra el cáncer o un ambiente pobre en oxígeno (hipóxico) puede promover el crecimiento del tumor a través de la vía de detección de oxígeno de la célula cancerosa, explica. Su trabajo apunta a la inhibición de una enzima llamada TBK1, que se vuelve más activa una vez que se pierde la proteína, como una estrategia potencial para combatir el cáncer.

"Identificamos una enzima particular, llamada TBK1 (quinasa de unión al TANQUE 1), que se activa altamente en pacientes con cáncer de riñón con pérdida de VHL", ha señalado Zhang, profesor asociado de patología y autor correspondiente del estudio publicado en 'Cancer Discovery'.

La Sociedad Estadounidense del Cáncer estima que en 2019, los cánceres de células renales y pélvico renal afectaron a unas 74.000 personas en los EEUU, y provocaron unas 15.000 muertes. Este cáncer se considera la décima causa más común de muerte por cáncer en hombres y mujeres.

Recientemente, se ha demostrado que el tratamiento con un miembro de una clase de drogas llamada inhibidores del factor 2 alfa (HIF2a) inducible por hipoxia puede bloquear el crecimiento tumoral en algunos cánceres de riñón. Sin embargo, solo un subconjunto de tumores responde a esa terapia y un número significativo de pacientes desarrollan resistencia a ella. "Necesitamos identificar estrategias adicionales que funcionen solas o en combinación con los inhibidores de HIF2a", ha explicado el autor del estudio.

Estudios anteriores habían encontrado que entre el 70 y el 80 por ciento de los cánceres de riñón muestran una pérdida de la función de un gen supresor tumoral crítico llamado von Hippel Lindau (VHL). "Anteriormente se había demostrado que la pérdida del producto proteico de ese gen imita las condiciones hipóxicas bajo las cuales muchos tumores sólidos parecen prosperar", ha añadido.

Con base en ese conocimiento, los investigadores buscaron identificar enzimas con potencial acción terapéutica contra el cáncer de riñón con pérdida de proteína VHL. La enzima que encontraron fue TBK1, de la cual piensan que podría ser "un objetivo terapéutico potencial prometedor para el cáncer de riñón".

QUÉ ES LA ENZIMA TBK1

Los investigadores señalan que TBK1 es una enzima mejor conocida por su papel en la inmunidad innata, donde es importante en la vía de detección celular STING que detecta invasores virales. Para estudiar la actividad de la enzima en el contexto del cáncer, los científicos realizaron una serie de experimentos en varias líneas celulares ccRCC deficientes en proteínas VHL para ver qué sucedería cuando se redujera la actividad TBK1.

Específicamente, utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR para eliminar el gen que produce TBK1, redujeron farmacológicamente la actividad de la enzima y usaron moléculas pequeñas para degradar la proteína TBK1."Descubrimos que inhibir la actividad de TBK1 ralentizaba o bloqueaba el crecimiento de células cancerosas", ha explicado.

En los experimentos de comparación de células cancerosas y sanas que usaron moléculas pequeñas para bloquear la actividad de TBK1, los investigadores descubrieron que la estrategia inhibía el crecimiento tumoral en las células ccRCC deficientes en VHL, mientras que las células sanas con niveles normales de proteína VHL no se veían afectadas. "Eso indica que esta estrategia tiene el potencial de letalidad selectiva, matando las células cancerosas sin dañar las sanas", ha añadido Zhang, quien también es académico del Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas (CPRIT).

Debido a que se cree que la hipoxia ocurre en la mayoría de los tumores, el estudio puede tener implicaciones más amplias. Los investigadores encontraron que la hipoxia puede aumentar la actividad TBK1 a través del mismo mecanismo que la pérdida de VHL, es decir, a través de la vía de detección de oxígeno de la célula. "Creemos que atacar y manipular la actividad TBK1, posiblemente con medicamentos que ya están siendo investigados para otros tipos de cáncer, puede beneficiar a los pacientes con otras formas de cáncer", ha afirmado.

TBK1 es fundamental para la señalización celular en la respuesta antiviral del sistema inmune innato, por lo que los investigadores querían saber si la actividad del sistema inmune de la proteína estaba relacionada con los efectos que observaron en el cáncer de riñón. Para hacer eso, estudiaron las células cancerosas con TBK1 agotado para ver si las proteínas creadas por los genes que gobiernan la vía de respuesta inmune innata de la célula se vieron afectadas. No eran.

Ese hallazgo indicó que el nuevo papel de TBK1 en el cáncer es distinto de la función de la enzima en el sistema inmune. Los siguientes pasos incluyen tratar de optimizar la eficiencia de las pequeñas moléculas utilizadas en este estudio y probarlas en células tumorales ccRCC cultivadas en ratones, dice Zhang. Además, estudios recientes de otros laboratorios indicaron que el agotamiento de TBK1 puede aumentar la efectividad de una clase de medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores del punto de control inmunitario.